PSS1（磷脂酰絲氨酸合成酶 1）與PSS2（磷脂酰絲氨酸合成酶 2）是真核生物中催化磷脂酰絲氨酸（PS）生物合成的關鍵酶，二者通過協同作用調控磷脂酰絲氨酸合成的代謝網絡，涉及底物選擇、組織特異性表達、產物分布及與其他磷脂代謝途徑的交叉調控。以下從代謝網絡的核心機制、協同調控模式及生理意義展開解析：

一、PSS1與PSS2催化磷脂酰絲氨酸合成的核心代謝路徑

磷脂酰絲氨酸（PS）是生物膜的重要組成成分，其合成依賴PSS1和PSS2介導的堿基交換反應，以細胞膜內的磷脂酰膽堿（PC）或磷脂酰乙醇胺（PE）為底物，與絲氨酸交換堿基生成磷脂酰絲氨酸，具體路徑如下：

PSS1的催化特性：主要以磷脂酰膽堿（PC） 為底物，在Ca²⁺激活下，通過堿基交換將PC的膽堿基團替換為絲氨酸，生成磷脂酰絲氨酸和游離膽堿。該反應更傾向于利用富含多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸）的PC分子，產物磷脂酰絲氨酸主要分布于內質網和高爾基體膜。

PSS2的催化特性：優先以磷脂酰乙醇胺（PE） 為底物，在Mg²⁺依賴下，將PE的乙醇胺基團替換為絲氨酸，生成磷脂酰絲氨酸和游離乙醇胺，其底物偏好性更廣泛，可利用不同鏈長脂肪酸修飾的PE，產物磷脂酰絲氨酸更多分布于線粒體和質膜。

磷脂酰絲氨酸的后續代謝關聯：合成的磷脂酰絲氨酸可通過磷脂酰絲氨酸脫羧酶（PSD） 脫羧生成PE，或通過磷脂酶水解參與信號傳導，形成“PS→PE→PC”的磷脂代謝循環（肯尼迪途徑），而PSS1/2的活性直接影響該循環的通量平衡。

二、PSS1與PSS2的協同調控模式

二者并非簡單的功能冗余，而是通過底物互補、組織特異性分工、代謝信號響應實現協同，維持磷脂酰絲氨酸在不同組織和生理狀態下的穩態：

底物池互補：

PC和PE是細胞膜中含量很高的兩種磷脂（合計占比＞50%），PSS1利用PC、PSS2利用PE，分別從兩種核心磷脂庫中合成磷脂酰絲氨酸，避免單一底物消耗導致的膜結構失衡。

例如，在肝細胞中，PC含量豐富（約 40%），PSS1主導磷脂酰絲氨酸合成；而在腦組織中，PE含量較高（約30%），PSS2貢獻更大比例的磷脂酰絲氨酸合成。

組織與亞細胞定位分工：

組織特異性表達：PSS1在肝臟、腎臟中高表達，PSS2則在腦、心臟、肌肉中優勢表達。如腦組織中磷脂酰絲氨酸是突觸膜的關鍵成分，PSS2的高表達可保障神經細胞的磷脂酰絲氨酸供應，支持突觸功能。

亞細胞區室化：PSS1主要定位于內質網，參與膜結構的基礎合成；PSS2定位于線粒體相關膜（MAM），其合成的磷脂酰絲氨酸可直接調控線粒體-內質網互作（如Ca²⁺轉運），二者通過空間分隔實現功能特化。

代謝信號的協同響應：

當細胞處于應激狀態（如氧化應激、營養缺乏），PSS1和PSS2的表達與活性會通過不同信號通路調整：

PSS1受AMPK（能量感知激酶）調控，營養缺乏時AMPK激活，抑制PSS1活性，減少PC消耗以維持能量代謝；

PSS2受Ca²⁺/鈣調蛋白信號調控，細胞應激時Ca²⁺濃度升高，激活PSS2，加速PE向PS轉化，增強膜的抗氧化能力。

三、協同調控的代謝網絡穩態及生理意義

PSS1與PSS2的協同作用通過以下機制維持磷脂酰絲氨酸代謝網絡的動態平衡，并影響多項生理功能：

膜結構與功能維持：磷脂酰絲氨酸在細胞膜中的不對稱分布（內層富集）是細胞極性、信號傳導的基礎。PSS1/2 通過調控它合成速率與脂肪酸組成（如PSS1偏好多不飽和脂肪酸鏈），確保膜的流動性與穩定性，例如，紅細胞膜磷脂酰絲氨酸暴露會觸發凋亡，PSS1/2的協同可避免它異常外翻。

脂質信號通路調控：磷脂酰絲氨酸是多種信號分子（如蛋白激酶C、 Raf激酶）的共激活因子，其合成量與分布受PSS1/2調控：

PSS1衍生的磷脂酰絲氨酸參與內質網應激信號通路；

PSS2衍生的磷脂酰絲氨酸則更多參與線粒體凋亡信號（如細胞色素c釋放），二者通過產物分區實現信號通路的特異性激活。

疾病關聯中的協同失衡：

神經退行性疾病（如阿爾茨海默病）中，腦組織PSS2表達降低導致磷脂酰絲氨酸合成減少，影響突觸膜穩定性和神經遞質釋放；

肝ai細胞中PSS1活性異常升高，通過加速PC→PS轉化增強膜的侵襲性，促進轉移，這提示PSS1與PSS2的協同失衡可能是疾病發生的重要代謝標志。

PSS1與PSS2通過“底物互補-空間分工-信號響應”的協同模式，構建了磷脂酰絲氨酸生物合成的代謝網絡：PSS1側重于利用PC維持基礎膜合成，PSS2依賴PE支持特化組織（如腦、心臟）的功能需求，二者共同調控磷脂酰絲氨酸的穩態平衡，并通過與其他磷脂代謝途徑的交叉互作影響細胞生理與疾病進程。解析其協同機制，可為脂質代謝相關疾病的靶向干預提供新思路（如針對PSS2調控神經保護，抑制PSS1阻斷腫liu轉移）。

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